在肺部肿瘤天然免疫抗体根治行业领域，腮腺细胞系缴活dna3（LAG3）看做继PD-1、CTLA-4后的第三方大天然免疫抗体查验点，其的特点调节作用措施长年悬而未决。经典研究方案受限制于缺泛直接性走势读数和配体的特点的争端，时未表明LAG3怎么样根据配体搭配勾起促使性的特点。

2025年3月18日上海科技大学王皞鹏课题组在Cell杂志期刊（IF 45.5）上发表了题为“Ligand-induced ubiquitination unleashes LAG3 immune checkpoint function by hindering membrane sequestration of signaling motifs”的研究文章，采用泛素化装饰组学与玄妙度蛋白酶质组学的深层整和，第一时间设计了LAG3缴活的动图装饰图谱，揭示了其从“膜束缚”到“信号释放”的构象开关机制。这一突破不仅为免疫检查点研究提供了技术范式，更彰显了多组学联动的强大解析能力。

配体根据引发LAG3泛素化

为破解LAG3激活的分子开关，研究团队采用高流畅度泛素化表达组学科技，在T细胞-抗原呈递细胞（APC）共培养体系中捕捉关键修饰事件。通过免疫沉淀质谱（IP-MS）对LAG3胞内区深度覆盖，首次发现K498位点在配体激活后5分钟内发生快速泛素化（图1C）。突变实验证实，K498是唯一泛素化位点，且该修饰依赖配体结合（图1D-E）。值得注意的是，修饰组学定量分析显示，仅4%-7%的LAG3分子被修饰，揭示了“局部激活、全局调控”的时空特异性特征。研究还发现泛素化仅发生于膜结合型FGL1，可溶性FGL1因无法稳定锚定于APC膜表面而失效，揭示了配体功能的物理定位依赖性。

图1 配体紧密联系诱骗LAG3的加快泛素化

（摘自：Jiang, et al., Cell, 2025）

非可降解性泛素化系统激活LAG3特点

传统观点认为受体泛素化多介导降解，但本研究通过对比野生型与泛素化缺陷型（LAG3KR）小鼠T细胞，发现泛素化不改变LAG3稳定性（图2A-C）。质谱鉴定显示其泛素链以K63连接为主（图2D-F），表明非降解性修饰特征。功能实验进一步证明，LAG3KR突变体丧失抑制IL-2分泌的能力（图2I），而强制暴露FSALE基序可恢复功能，证明了泛素化实现办公空间位阻损伤膜结合起来、放出调节讯号的原子方法。

图2 泛素化以不忽略淀粉酶电离的方式方法转换LAG3系统

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

CBL一家E3接触酶的双向调节作用

利用TurboID靠近标记符号血清质组学枝术（图3A），研究者筛选出c-Cbl和Cbl-b为LAG3泛素化的核心E3连接酶（图3B）。双敲除Jurkat细胞中，LAG3泛素化完全消失（图3D），抑制功能随之丧失（图3I）。尽管CBL介导的泛素化仅占其对T细胞抑制功能的10%，但其在肿瘤微环境中的特异性贡献仍为靶向治疗提供了新方向。

图3 Cbl-b和c-Cbl介导LAG3泛素化和可以抑制功用

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

小动物模型工具与临床实践转换作用

在MC38和B16黑色素瘤模型中，LAG3KR小鼠的肿瘤生长显著受限，PD-1联合治疗完全缓解率提升至50%。临床单细胞数据分析显示，LAG3/CBL共表达方式高的病号T细胞系衰弱符号TOX相关性上涨（图4K），基于此开发的免疫组化检测方案使患者缓解率提升51.7倍（图4N），彰显蛋白质组学在转化医学中的潜力。

图4 LAG3泛素化做为癌症复发天然免疫制疗中的存在生物技术标志logo物

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

总结

本论述能够 泛素化遮盖组学更改日常动态数据触点开关、蛋白酶质组学详细分析E3衔接酶互联网，软件系统论述了LAG3重置的原子核逻辑学。这一项拜谱生物仅仅为抗体性查点新机制论述出具了几组学优化组合的技术设备模板的设计，愈发靶向治療泛素化信号信号通路的制剂的设计及用户层次攻略 奠定依据了原子核依据。未来是什么，针对于泛素化信号信号通路的制剂建立或升级改造型抗原的设计，极可能打破已有抗体性查点治療法的卡死痛点，为正确肺部肿瘤抗体性治療侵入新电能。

拜谱个人总结

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分类专著：

Jiang Y, Dai A, Huang YW, Li H, Cui J, Yang HC, Si L, Jiao T, Ren ZX, Zhang ZW, Mou S, Zhu HR, Guo WH, Huang Q, Li YL, Xue MM, Jiang JW, Wang F, Li L, Zhong QY, Wang K, Liu BC, Wang JJ, Fan GF, Guo J, Chen L, Workman CJ., Shen ZR, Kong Y, Vignali DA, Xu CQ, Wang HP. Ligand-induced ubiquitination unleashes LAG3 immune checkpoint function by hindering membrane sequestration of signaling motifs. Cell. 2025. doi: 10.1016/j.cell.2025.02.014