心肌人造纤维素化是很多心急病不合理继发性的主要影响，现较弱随时面对成人造纤维素上皮细胞的效果手术治疗。

近日，南京医科大学季勇教授等人在Circulation发表题为“S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission”的研究文章，不只呈现了心肌弹性纤维化的新有这种情况机制化，还看见了一大款已应用中成药的新的用途，为上述疑难问题带给了达到性解決策划方案。

论述后果

01、重要靶点

SNO-PKM2在心肌纤维材料化中特异形偏高

研究通过S-亚硝基化绘制蛋清质组学分析，从横向主动脉缩窄（TAC）小鼠、自发性高血压大鼠心脏组织中，鉴定出54个共同S-亚硝基化蛋白，其中PKM2因仅高展示于CFs、心肌神经细胞中未检侧到，变为本质科研的对象。验证显示，心衰患者心肌组织中SNO-PKM2水平显著高于非心衰供体；TAC小鼠、血管紧张素II（Ang II）刺激的CFs中，SNO-PKM2均明显升高，NO供体可直接诱导其升高，抗坏血酸能逆转该效应，验证NO是遮盖从何而来。此种得知最先很明确SNO-PKM2是心肌纤维棉化的特女性朋友遮盖蛋白酶，为长效机制调查锁住核心区靶点。

图1 SNO-PKM2在心氯纶化进程中上升

02、掩盖位点

Cys49和Cys326是关键因素功能模块位点

按照高效液相色谱-串并联质谱研究分析，准确司法鉴定PKM2的半胱氨酸49（Cys49）和326（Cys326）为SNO绘制最为关键的位点。职能证实表明，沉默无言内源性PKM2后，按照展现Cys49/326S双转变体（MUT）可截然阻绝AngII诱惑的SNO-PKM2提高，并压制CFs激活码圆形标志物α-SMA展现，且不不良影响基线睡眠状态下PKM2的四聚化和酶活性酶类。

图2 PKM2的S-亚硝基化时有发生在Cys49/326位点

03作用调节作用

SNO-PKM2压制PKM2吸附性控制CFs激活开通

的构成介绍表现Cys49和Cys326隶属于PKM2催化反应的构成域，呈现后随便减少PKM2酶催化生物氧，影响其高催化生物氧四聚体的构成（双变动体可治愈）。功能键表上，SNO-PKM2使用控制PKM2，触发糖酵解阻碍、磷酸戊糖手段修改密码的分解代谢重和程序编写，同一诱发线粒体耗氧率减少、ROS变高、膜电极电位遗失，终极积极推动CFs分裂繁殖及向肌成黏胶纤维人体细胞两极分化。心衰病人心肌组织化中PK酶催化生物氧强势达不到供体，效验了这功能键表影响。

图3 SNO-PKM2有利于大脑成仟维体人体细胞向肌成仟维体人体细胞分裂

04、氧分子原则

GSN依赖性手段动力线粒体过度紧张裂开

可以可以通过天然免疫共沉垫相紧密联系质谱讲解，选择出与PKM2彼此用途的凝溶胶蛋白质质（GSN）为主导中游碳原子。检测表明，AngII刺激到后，PKM2与GSN相紧密联系衰弱，GSN与能相关联蛋白质质1（DRP1）相紧密联系增强学习。制度化上，SNO-PKM2可以可以通过有效降低PKM2四聚化，发出GSN，推进DRP1-S616位点磷碱化及线粒体转化，引致线粒体适度裂变，进而促活CFs。敲低GSN或仰制CaMKII可阻隔该流程，治愈仟维化表型。

图4 SNO-PKM2以凝溶胶球蛋白依赖于性策略介导DRP1的线粒体转位

5、身上确认

PKM2敲除增重人造纤维化，突变率体可挽回

搭配CFs炎症因子朋友PKM2条件性敲除（cKO）小鼠，TAC近视手治疗后知道：cKO小鼠心理内缩/舒张功能性退化（EF、FS大大减少，E/E’增高），心肌肥大、胶原基性岩特殊加大，核实CFs中PKM2异常加料植物纤维化。向cKO小鼠转染SNO对抗型PKM2双突变的体后，据此病检表型均特殊倒转，而转染野生植物型PKM2不存在效果好，同时心肌组织性中SNO-PKM2水准、线粒体分列层面恢复功能普通 。

图5 SNO-PKM2可介导TAC小鼠有核心肥大和核心玻璃纤维化

06、治疗方法发展空间

mitapivat使用量依赖性改善玻璃纤维化

身体外实验报告英文现示，mitapivat用量依赖关系性增加PKM2活性酶类，下降人造棉纤维化标准物形容；休内实验报告英文中，TAC小鼠接受mitapivat（10/50mg/kg，没日十次）后，肝脏功能性、心肌肥大及人造棉纤维化均取得提高（P<0.0001），高用量更易EF、FS临近健康水平面。还有，mitapivat包括应对（TAC后完毕给药）和制疗（TAC后2周给药）功效，且无分明肝肺肾副功效。

图6 mitapivat预整理消减了TAC诱骗的心肌纤维材料化和脑力衰退

散文个人心得体会

本科学探索首届阐释“NO-iNOS-SNO-PKM2（Cys49/326）-GSN-DRP1-线粒体裂开-心肌植物食物弹性纤维化”的完全体系：PKM2的Cys49和Cys326位点亚水解酸化突显，按照控制其几丁质酶与四聚化、干忧GSN共同效果，能够DRP1介导的线粒体适度裂开，不可能刺激启动CFs。PKM2刺激启动剂（特别是mitapivat）可抑制某病理信号通路，合理减轻症状植物食物弹性纤维化。mitapivat已用临床试验上用，防护性坚定，现已飞速有序推进至心肌植物食物弹性纤维化临床试验上科学探索，为这些没有靶向疗法方法的的疾病可以提供新攻略。

拜谱工作小结

该调查第一时间折射出SNO-PKM2（Cys49/326位点）实现GSN-DRP1通道驱动程序线粒体神经太过紧绷分列，既定激话心肌成弹性纤维棉素体细胞引致心肌弹性纤维棉素化；FDA获准药物剂量mitapivat可实现激话PKM2抑制该通道，为心肌弹性纤维棉素化作为新控制方式。

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考生论文

Luo S, Ye D, Zhang Y, et al. S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission. Circulation. 2025.